外陰膣萎縮症 (VVA) は、特に閉経後のエストロゲン欠乏症の一般的な結果の 1 つです。いくつかの研究では、VVA に関連する身体的および性的な症状に対するヒアルロン酸 (HA) の効果が評価され、有望な結果が得られています。しかし、これらの研究のほとんどは、局所製剤に対する症状反応の主観的評価に焦点を当てています。それにもかかわらず、HA は内因性分子であり、表層上皮に注入された場合に最も効果的であることは論理的です.Desirial® は、膣粘膜注射によって投与される最初の架橋ヒアルロン酸です。この研究の目的は、特定の架橋ヒアルロン酸（DESIRIAL®、Laboratoires VIVACY）の複数の膣内粘膜内注射が、いくつかの主要な臨床結果および患者報告結果に与える影響を調査することでした。
コホート 2 施設パイロット研究。選択された結果には、膣粘膜の厚さ、コラーゲン形成のバイオマーカー、膣フローラ、膣の pH、膣の健康指数、外陰膣萎縮の症状、および Desirial® 注射の 8 週間後の性機能の変化が含まれていました。患者の全体的な改善の印象 (PGI-I) スケールも、患者の満足度を評価するために使用されました。
2017 年 6 月 19 日から 2018 年 5 月 7 日までに合計 20 人の参加者が募集されました。研究の最後に、膣粘膜の厚さの中央値またはプロコラーゲン I、III、または Ki67 蛍光に差はありませんでした。ただし、COL1A1 および COL3A1 遺伝子発現は統計的に有意に増加しました (それぞれ p = 0.0002 および p = 0.0010)。報告された性交痛、膣の乾燥、性器のかゆみ、および膣の擦り傷も大幅に減少し、すべての女性の性機能指数の次元が大幅に改善されました。PGI-Iに基づいて、19人の患者（95％）がさまざまな程度の改善を報告し、そのうち4人（20％）がわずかに良くなったと感じました。7 (35%) の方が良く、8 (40%) の方が良かった。
Desirial® (架橋 HA) の多点膣内注射は、CoL1A1 および CoL3A1 の発現と有意に関連しており、コラーゲン形成が刺激されたことを示しています。さらに、VVA 症状が大幅に軽減され、患者の満足度と性機能スコアが大幅に改善されました。しかし、膣粘膜の全体の厚さは大きく変化しませんでした。
外陰膣萎縮症 (VVA) は、特に閉経後のエストロゲン欠乏症の一般的な結果の 1 つです [1,2,3,4]。乾燥、炎症、かゆみ、性交疼痛、再発性尿路感染症など、いくつかの臨床症状が VVA に関連しており、女性の生活の質に重大な悪影響を与える可能性があります [5]。ただし、これらの症状の発症は微妙で緩やかな場合があり、他の更年期症状が治まった後に明らかになり始めます.報告によると、閉経後の女性の最大 55%、41%、および 15% が、それぞれ膣の乾燥、性交疼痛症、および繰り返しの尿路感染症に苦しんでいます [6,7,8,9]。それにもかかわらず、これらの問題の実際の有病率はもっと高いと信じている人もいますが、ほとんどの女性は症状のために医療援助を求めません[6].
VVA管理の主な内容は、ライフスタイルの変更、非ホルモン（膣潤滑剤または保湿剤、レーザー治療など）およびホルモン治療プログラムを含む対症療法です。膣潤滑剤は、主に性交中の膣の乾燥を緩和するために使用されるため、VVA 症状の慢性化と複雑化に効果的な解決策を提供することはできません。それどころか、膣保湿剤は保水を促進する一種の「生体接着性」製品であり、定期的に使用することで膣の炎症や性交痛を改善できることが報告されています [10]。それにもかかわらず、これは全体的な膣上皮成熟指数の改善とは何の関係もありません [11]。近年、膣の更年期症状を治療するために高周波とレーザーを使用するという主張が複数あります [12,13,14,15]。それにもかかわらず、FDAは患者に警告を発し、そのような処置の使用が深刻な有害事象につながる可能性があることを強調し、これらの疾患の治療におけるエネルギーベースのデバイスの安全性と有効性をまだ決定していません[16].いくつかの無作為化研究のメタ分析から得られた証拠は、VVA 関連症状の緩和における局所および全身ホルモン療法の有効性を支持しています [17,18,19]。ただし、限られた数の研究で、6 か月の治療後の持続的な効果が評価されています。さらに、彼らの禁忌と個人的な選択は、これらの治療オプションの広範かつ長期的な使用を制限する要因となっています。したがって、VVA 関連の症状を管理するための安全で効果的なソリューションが依然として必要です。
ヒアルロン酸 (HA) は細胞外マトリックスの重要な分子であり、膣粘膜を含むさまざまな組織に存在します。これはグリコサミノグリカンファミリーの多糖類であり、水分バランスを維持し、炎症、免疫応答、瘢痕形成、血管新生を調節する上で重要な役割を果たします [20, 21]。合成 HA 製剤は局所ゲルの形で提供され、「医療機器」のステータスを持っています。いくつかの研究で、VVA に関連する身体的および性的な症状に対する HA の影響が評価され、有望な結果が得られています [22,23,24,25]。しかし、これらの研究のほとんどは、局所製剤に対する症状反応の主観的評価に焦点を当てています。それにもかかわらず、HA は内因性分子であり、表層上皮に注入された場合に最も効果的であることは論理的です.Desirial® は、膣粘膜注射によって投与される最初の架橋ヒアルロン酸です。
この前向き二重施設パイロット研究の目的は、特定の架橋ヒアルロン酸 (DESIRIAL®、Laboratoires VIVACY) の多点腟内粘膜内注射が、いくつかの臨床報告および患者報告の主要な結果に及ぼす影響を調査し、評価することです。評価の実現可能性 評価 セックス これらの結果。この研究のために選択された包括的な結果には、膣粘膜の厚さ、組織再生のバイオマーカー、膣内フローラ、膣の pH、および Desirial® 注射の 8 週間後の膣の健康指数の変化が含まれていました。性機能の変化や同じ時点でのVVA関連症状の報告率など、数人の患者から報告された結果を測定しました。研究の最後に、患者の全体的な改善の印象 (PGI-I) スケールを使用して、患者の満足度を評価しました。
研究集団は、閉経後の女性（閉経後2～10歳）で構成され、膣の乾燥に続発する膣の不快感および/または性交痛の症状を伴う更年期クリニックに紹介されました。女性は 18 歳以上 70 歳未満で、BMI が 35 未満である必要があります。参加者は、2 つの参加ユニット (Centre Hospitalier Régional Universitaire, Nîmes (CHRU), France および Karis Medical Center (KMC), Perpignan, France) の 1 つから来ました。健康保険に加入している、または健康保険の恩恵を受けている女性は、8 週間の予定されたフォローアップ期間に参加できることを知っている場合、資格があると見なされます。その時点で他の研究に参加している女性は、募集する資格がありませんでした。≥ ステージ 2 頂部骨盤臓器脱、腹圧性尿失禁、膣痙攣、外陰膣または尿路感染症、出血性または腫瘍性性器病変、ホルモン依存性腫瘍、原因不明の性器出血、再発性ポルフィリン症、制御不能なてんかん、心臓伝導障害、再発性狭心症、リウマチ熱、以前の外陰膣または泌尿器科手術、止血障害、および肥厚性瘢痕を形成する傾向が除外基準と見なされました。降圧薬、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬、抗凝固薬、主要な抗うつ薬またはアスピリンを服用している女性、およびHA、マンニトール、ベタジン、リドカイン、アミドに関連する既知の局所麻酔薬、またはこの薬の賦形剤のいずれかにアレルギーのある女性は、この研究には不適格と見なされます。
ベースラインでは、女性は女性性機能指数 (FSFI) [26] を完成させ、0-10 の視覚的アナログ スケール (VAS) を使用して VA の症状 (性交疼痛、膣の乾燥、膣の擦り傷、および性器のかゆみ) に関連する情報を収集するよう求められました。 ） 情報。介入前の評価には、膣の pH のチェック、膣の臨床評価のための Bachmann Vaginal Health Index (VHI) [27] の使用、膣内細菌叢を評価するためのパップスメア、および膣粘膜生検が含まれていました。計画された注射部位の近くと膣円蓋で膣の pH を測定します。膣内細菌叢については、Nugent スコア [28、29] が膣の生態系を定量化するためのツールを提供します。ここで、0 ～ 3、4 ～ 6、および 7 ～ 10 ポイントは、それぞれ正常な細菌叢、中間細菌叢、および膣炎を表します。膣内細菌叢のすべての評価は、ニームの CHRU の細菌学部門で行われます。膣粘膜生検には標準化された手順を使用します。計画された注射部位の領域から 6-8 mm のパンチ生検を実行します。基底層、中間層および表層の厚さに従って、粘膜生検を組織学的に評価した。生検は、COL1A1 および COL3A1 mRNA の測定にも使用され、RT-PCR およびプロコラーゲン I および III 免疫組織蛍光をコラーゲン発現の代理として使用し、増殖マーカー Ki67 の蛍光を粘膜有糸分裂活性の代理として使用します。遺伝子検査は、BioAlternatives 研究所、1bis rue des Plantes、86160 GENCAY、フランスで実施されます (契約は要求に応じて入手できます)。
ベースラインのサンプルと測定が完了すると、標準プロトコルに従って、2 人の訓練を受けた専門家の 1 人が架橋 HA (Desiial®) を注入します。Desirial® [NaHa (ヒアルロン酸ナトリウム) 架橋 IPN 様 19 mg/g + マンニトール (酸化防止剤)] は、非動物由来の注射可能な HA ゲルで、使い捨てで、プレパックシリンジ (2 × 1 ml ）。これはクラス III の医療機器 (CE 0499) であり、女性の粘膜内注射に使用され、生殖器領域の粘膜表面の生体刺激と再水和に使用されます (Laboratoires Vivacy, 252 rue Douglas Engelbart-Archamps Technopole, 74160 Archamps, France)。約 10 回の注射、各 70-100 μl (合計で 0.5-1 ml) が、後膣壁の三角形領域の 3-4 本の水平線で実行され、その基部は後膣のレベルにあります。壁、頂点は 2 cm 上にあります (図 1)。
試験終了の評価は、登録後 8 週間に予定されています。女性の評価パラメータはベースライン時と同じです。さらに、患者はまた、総合改善印象 (PGI-I) 満足度尺度 [30] を完了する必要があります。
事前データの欠如と調査のパイロット的性質を考慮すると、正式な事前サンプル サイズの計算を行うことは不可能です。したがって、2 つの参加ユニットの能力に基づいて、合計 20 人の患者という便利なサンプルサイズが選択され、提案された結果基準の合理的な推定値を得るのに十分でした。統計分析は、SAS ソフトウェア (9.4; SAS Inc.、Cary NC) を使用して実行され、有意水準は 5% に設定されました。Wilcoxon の符号付き順位検定を連続変数に使用し、McNemar 検定をカテゴリ変数に使用して、8 週間での変化をテストしました。
この研究は、Comité d'ethique du CHU Carémeau de Nimes (ID-RCB: 2016-A00124-47、プロトコル コード: LOCAL/2016/PM-001) によって承認されました。すべての研究参加者は、有効な書面による同意書に署名しました。2 回の研究訪問と 2 回の生検に対して、患者は最大 200 ユーロの補償を受けることができます。
2017 年 6 月 19 日から 2018 年 5 月 7 日までに合計 20 人の参加者が募集されました (CHRU から 8 人の患者、KMC から 12 人の患者)。アプリオリな包含/除外基準に違反する合意はありません。すべての注射手順は安全かつ健全で、20 分以内に完了しました。研究参加者の人口統計学的およびベースラインの特徴を表 1 に示します。ベースラインでは、女性 20 人中 12 人 (60%) が症状 (ホルモン 6 人および非ホルモン 6 人) の治療を使用しましたが、8 週目では 2 人の患者のみでした。 (10%) はまだこのように扱われていました (p = 0.002)。
臨床および患者レポートの結果を表 2 および表 3 に示します。1 人の患者は W8 膣生検を拒否しました。もう 1 人の患者は、W8 膣生検を拒否しました。したがって、19/20 の参加者は、完全な組織学的および遺伝子解析データを取得できます。D0 と比較して、8 週目の膣粘膜の総厚の中央値に差はありませんでした。ただし、基底層の厚さの中央値は 70.28 から 83.25 ミクロンに増加しましたが、この増加は統計的に有意ではありませんでした (p = 0.8596)。処理前後のプロコラーゲン I、III、または Ki67 の蛍光に統計的な差はありませんでした。それにもかかわらず、COL1A1 および COL3A1 遺伝子発現は統計的に有意に増加しました (それぞれ p = 0.0002 および p = 0.0010)。統計的に有意な変化はありませんでしたが、Desirial® 注射後の膣内細菌叢の傾向を改善するのに役立ちました (n = 11、p = 0.1250)。同様に、注射部位 (n = 17) および膣円蓋 (n = 19) の近くでは、膣の pH 値も低下する傾向がありましたが、この差は統計的に有意ではありませんでした (p = p = 0.0574 および 0.0955) (表 2)。 .
すべての研究参加者は、患者から報告された結果にアクセスできます。PGI-I によると、1 人の参加者 (5%) は注射後に変化がないと報告しましたが、残りの 19 人の患者 (95%) はさまざまな程度の改善を報告し、そのうち 4 人 (20%) はわずかに良くなりました。7 (35%) が優れており、8 (40%) が優れています。報告された性交痛、膣の乾燥、性器のかゆみ、膣の擦り傷、および FSFI の合計スコア、ならびにそれらの欲求、潤滑、満足、および痛みの次元も大幅に減少しました (表 3)。
この研究を裏付ける仮説は、膣の後壁への複数回の Desirial® 注射は、膣粘膜を厚くし、膣の pH を下げ、膣内フローラを改善し、コラーゲン形成を誘導し、VA の症状を改善するというものです。性交困難、膣の乾燥、膣の擦り傷、性器のかゆみなど、すべての患者が大幅な改善を報告したことを実証できました。VHI と FSFI も大幅に改善され、症状をコントロールするために代替療法を必要とする女性の数も大幅に減少しました。関連して、最初に決定されたすべての結果に関する情報を収集し、すべての研究参加者に介入を提供することが可能です。さらに、研究参加者の 75% が、研究終了時に症状が改善したか、はるかに良くなったと報告しています。
ただし、基底層の平均厚さのわずかな増加にもかかわらず、膣粘膜の全体の厚さに対する有意な影響を証明することはできませんでした.私たちの研究では、膣粘膜の厚さの改善におけるDesirial®の有効性を評価することはできませんでしたが、CoL1A1およびCoL3A1マーカーの発現がD0と比較してW8で統計的に有意に増加したため、結果は関連していると考えています.コラーゲン刺激を意味します。ただし、将来の研究での使用を検討する前に、考慮すべきいくつかの問題があります。まず、8 週間のフォローアップ期間は、総粘膜厚の改善を証明するには短すぎますか?フォローアップ時間が長ければ、基本層で特定された変更が他の層に実装されている可能性があります。第二に、粘膜層の組織学的厚さは組織再生を反映していますか?膣粘膜の厚さの組織学的評価は、下にある結合組織と接触する再生組織を含む基底層を必ずしも考慮するわけではありません。
参加者の数が少ないことと、事前に正式なサンプルサイズが不足していることは、私たちの研究の限界であることを理解しています。それにもかかわらず、どちらもパイロット研究の標準機能です。この理由から、我々の発見を臨床的有効性または無効性の主張に拡張することを避けています.しかし、私たちの仕事の主な利点の 1 つは、いくつかの結果のデータを生成できることです。これは、将来の決定論的研究のための正式なサンプル サイズを計算するのに役立ちます。さらに、パイロットにより、採用戦略、解約率、サンプル収集の実現可能性、および結果分析をテストすることができます。これにより、さらに関連する作業のための情報が提供されます。最後に、客観的な臨床結果、バイオマーカー、および検証済みの手段を使用して評価された患者報告の結果を含む、評価した一連の結果は、私たちの研究の主な強みです。
Desirial® は、膣粘膜注射によって投与される最初の架橋ヒアルロン酸です。この経路を介して製品を送達するためには、吸湿性を維持しながら特殊な高密度結合組織に容易に注入できるように、製品に十分な流動性が必要です。これは、ゲル分子のサイズとゲル架橋のレベルを最適化して、低い粘度と弾性を維持しながら高いゲル濃度を確保することによって達成されます。
多くの研究が HA の有益な効果を評価しており、そのほとんどは非劣性 RCT であり、HA を他の治療法 (主にホルモン) と比較しています [22,23,24,25]。これらの研究における HA は、局所的に投与されました。HA は、水を固定して輸送する非常に重要な能力を特徴とする内因性分子です。年齢とともに、膣粘膜の内因性ヒアルロン酸の量が急激に減少し、その厚さと血管新生も減少するため、血漿の滲出と潤滑が減少します。この研究では、Desirial® 注射がすべての VVA 関連症状の大幅な改善に関連していることを実証しました。これらの調査結果は、Berni らによって行われた以前の研究と一致しています。Desirial® 規制当局の承認の一環として (未公開の補足情報) (追加ファイル 1)。憶測にすぎませんが、この改善が膣上皮表面への血漿の移動を回復する可能性に次ぐものであることは合理的です.
架橋 HA ゲルは、I 型コラーゲンとエラスチンの合成を増加させ、それによって周囲の組織の厚さを増加させることも示されています [31、32]。私たちの研究では、プロコラーゲンIとIIIの蛍光が治療後に有意に異なることを証明しませんでした.それにもかかわらず、COL1A1 および COL3A1 遺伝子発現は統計的に有意に増加しました。したがって、Desirial® は膣内のコラーゲン形成に刺激効果を及ぼす可能性がありますが、この可能性を確認または反論するには、より長い追跡調査による大規模な研究が必要です。
この研究は、いくつかの結果のベースライン データと潜在的な効果サイズを提供します。これは、将来のサンプル サイズの計算に役立ちます。さらに、この研究は、さまざまな結果を収集することの実現可能性を証明しました。ただし、この分野での将来の研究を計画する際に慎重に検討する必要があるいくつかの問題も強調しています。Desirial® は VVA の症状と性機能を大幅に改善するようですが、その作用機序は不明です。CoL1A1 と CoL3A1 の有意な発現からわかるように、それがコラーゲンの形成を刺激するという予備的な証拠があるようです。それにもかかわらず、プロコラーゲン1、プロコラーゲン3、およびKi67は同様の効果を達成しませんでした.したがって、追加の組織学的および生物学的マーカーは、将来の研究で調査する必要があります。
Desirial® (架橋 HA) の多点膣内注射は、CoL1A1 および CoL3A1 の発現と有意に関連しており、コラーゲン形成を刺激し、VVA 症状を大幅に軽減し、代替治療を使用することを示しています。さらに、PGI-I および FSFI スコアに基づいて、患者の満足度と性機能が大幅に改善されました。しかし、膣粘膜の全体の厚さは大きく変化しませんでした。
現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。
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投稿時間: 2021 年 10 月 26 日