ヒアルロン酸フィラーの免疫原性と結果

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Agnieszka Owczarczyk-Saczonek、Natalia Zdanowska、Ewa Wygonowska、Waldemar Placek 皮膚科、性感染症および臨床免疫学、Warmia and Mazury Universities in Olsztyn、ポーランドワルミアとマズリ大学、オルシュティン、ポーランド。Wojska Polskiego 30, Olsztyn, 10-229, PolishTel +48 89 6786670 Fax +48 89 6786641 電子メール [電子メール保護] 要約: ヒアルロン酸 (HA) は、細胞外マトリックスの天然成分であるグリコサミノグリカンです。免疫原性に変換される可能性が最も低いため、すべての生物の分子の同じ構造が主な利点です。したがって、移植部位での生体適合性と安定性により、フィラーとして使用するのに最も近い理想的な製剤です。この記事には、HA の有害な免疫応答の根底にあるメカニズムと、SARS-CoV-2 に対するワクチン接種後の応答メカニズムに関する議論が含まれています。文献によると、全身症状を伴う有害な免疫反応をHAに体系化しようとしました。ヒアルロン酸に対する予測不可能な反応の発生は、それらが中性または非アレルギー性とは見なされない可能性があることを示しています.HA の化学構造、添加物、および患者の個々の傾向の変化は、予期しない反応の原因となり、重大な健康上の結果につながる可能性があります。起源が不明な、精製が不十分な、または細菌 DNA を含む調製物は特に危険です。したがって、患者の長期的なフォローアップと、FDA または EMA が承認した製剤の選択が非常に重要です。患者は、未登録の製品を使用して適切な知識を持たない人々が行った安価な手術の結果を知らないことが多いため、一般の人々を教育し、法律や規制を導入する必要があります。キーワード: ヒアルロン酸、フィラー、遅発性炎症、自己免疫/自己炎症性アジュバント誘発症候群、SARS-CoV-2
ヒアルロン酸 (HA) は、細胞外マトリックスの天然成分であるグリコサミノグリカンです。真皮繊維芽細胞、滑膜細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、外膜細胞、卵母細胞によって産生され、周囲の細胞外空間に放出されます。1,2 すべての生物の分子構造が同じであることは、その主な利点であり、免疫原性のリスクが最小です。移植部位の生体適合性と安定性により、フィラーシリーズ全体にとってほぼ理想的な選択肢となります。注入後の組織の機械的拡張とその後の皮膚線維芽細胞の活性化により、新しいコラーゲンの産生を刺激できるという大きな利点があります。2-4 ヒアルロン酸は親水性が高く、水分子を結合する性質(自重の1000倍以上)を持ち、重さに比べて膨大な体積の伸びたコンフォメーションを形成します。また、非常に低い濃度でも結露を形成する可能性があります。のり。これにより、組織がすばやく水分を補給し、皮膚のボリュームが増加します。3,5,6 さらに、皮膚の保湿とヒアルロン酸の抗酸化力は、皮膚細胞の再生を促進し、コラーゲンの生成を刺激します。5
長年にわたり、HA などの物質を使用した美容処置の人気が高まり続けていることが観察されています。International Society of Aesthetic Plastic Surgery (ISAPS) のデータによると、2019 年には HA を使用して 430 万件以上の美容処置が行われ、2018 年と比較して 15.7% 増加しています。 2019 年には 100 万回の皮膚フィラー注射が行われました。したがって、多くの国/地域では法律や規制が不足しているため、通常は適切なトレーニングや資格を持たずに、そのようなサービスを提供する人がますます増えています。さらに、市場には競合する製剤があります。それらはより安価で、品質が低く、FDAまたはEMAによって承認されていない可能性があり、これは新しいタイプの副作用の発生の危険因子です.ベルギーで実施された調査によると、テストされた 14 の違法と疑われるサンプルのほとんどに、パッケージに指定されているよりもはるかに少ない製品が含まれていました。9 多くの国には、違法な美容処置のグレーゾーンがあります。さらに、これらの手続きは登録されておらず、納税義務はありません。
したがって、文献には多くの有害事象の報告があります。これらの有害事象は、通常、かなりの診断および治療上の問題を引き起こし、患者にとって予測不可能な結果を​​もたらします。7,8 ヒアルロン酸に対する過敏症は特に重要です。一部の反応の病因は完全には解明されていないため、文献の用語は統一されておらず、合併症の管理に関する多くのコンセンサスにはまだそのような反応が含まれていません.10,11
この記事には、文献レビューからのデータが含まれています。次のフレーズを使用して PubMed を検索することにより、評価記事を特定します: ヒアルロン酸、フィラー、および副作用。検索は 2021 年 3 月 30 日まで続きます。105 件の記事が見つかり、そのうち 42 件が分析されました。
ヒアルロン酸は臓器や種に固有のものではないため、アレルギー反応を引き起こさないと考えられます.12 ただし、注入された製品には添加物も含まれており、ヒアルロン酸は細菌の生合成によって得られることを覚えておくことが重要です。
また、HLA-B*08 および DR1*03 ハプロタイプを持つ患者では、個々の性向が、皮膚充填剤に関連する遅発性の免疫介在性の有害反応のリスクにつながる可能性があることも実証されています。この HLA サブタイプの組み合わせは、有害反応の可能性がほぼ 4 倍増加することに関連しています (OR 3.79)。13
ヒアルロン酸は多粒子の形で存在し、その設計は単純ですが、多機能の生体分子です。HA のサイズは反対の効果に影響を与えます。それは、炎症誘発性または抗炎症性を持ち、細胞遊走を促進または阻害し、細胞分裂と分化を活性化または停止します。14-16 残念ながら、HA の分割についてコンセンサスはありません。分子サイズの用語。14,16,17
HMW-HA 製品を使用する場合、天然のヒアルロニダーゼがその分解を引き起こし、LMW-HA の形成を促進することを覚えておく価値があります。HYAL2 (細胞膜に固定) は高分子量 HA (>1 MDa) を 20 kDa の断片に切断します。さらに、HA 過敏症が始まると、炎症がさらに分解を促進します (図 1)。
HA製品の場合、分子サイズの定義に多少の違いがある場合があります。たとえば、Juvederm 製品のグループ (Allergan) では、500 kDa を超える分子は LMW-HA と見なされ、5000 kDa を超える分子は HMW-HA と見なされます。製品の安全性向上に影響を与えます。18
場合によっては、低分子量 (LMW) HA が過敏症を引き起こす可能性があります 14 (図 2)。炎症誘発性分子と考えられています。これは、活発な組織の異化作用部位に豊富に存在します。たとえば、損傷後、Toll 様受容体 (TLR2、TLR4) に影響を与えることで炎症を引き起こします。14-16,19 このように、LMW-HA は樹状細胞 (DC) の活性化と成熟を促進し、さまざまな種類の細胞を刺激して、IL-1β、IL-6、IL-12 などの炎症誘発性サイトカインを産生します 14-16,19。 、TNF-αおよびTGF-βは、ケモカインの発現と細胞移動を制御します。14,17,20 LMW-HA は、細菌タンパク質や熱ショックタンパク質と同様に、自然免疫機構を開始する危険関連分子モデル (DAMP) として機能する可能性があります。14,21 CD44 は、LMW-HA の受容体パターン認識の一形態として機能します。すべてのヒト細胞の表面に存在し、オステオポンチン、コラーゲン、マトリックス メタロプロテイナーゼ (MMP) などの他のリガンドと相互作用する可能性があります。14、16、17。
炎症がおさまり、損傷した組織の残骸がマクロファージによって除去された後、LMW-HA 分子は CD44 依存性エンドサイトーシスによって除去されます。対照的に、慢性炎症はLMW-HAの量の増加と関連しているため、組織の完全性状態の自然なバイオセンサーと見なすことができます.14,20,22,23 HA の CD44 受容体の役割は、in vivo 条件下での炎症の調節に関する研究で実証されています。アトピー性皮膚炎のマウスモデルでは、抗 CD44 治療により、コラーゲン誘発性関節炎や皮膚損傷などの症状の発生が抑制されます。24
高分子量 (HMW) HA は、無傷の組織で一般的です。炎症性メディエーター (IL-1β、IL-8、IL-17、TNF-α、メタロプロテイナーゼ) の産生を阻害し、TLR 発現を低下させ、血管新生を調節します。14,19 HMW-HA はまた、マクロファージの抗炎症活性を刺激して局所炎症を改善することにより、調節を担うマクロファージの機能にも影響を与えます。15,24,25
体重70kgの人が持つヒアルロン酸の総量は約15gで、1日の平均代謝回転率は5g。人体のヒアルロン酸の約50%が皮膚に集中しています。その半減期は 24 ~ 48 時間です。22,26 したがって、未修飾の天然 HA がヒアルロニダーゼ、天然の組織酵素、および活性酸素種によって急速に切断されるまでの半減期は、わずか約 12 時間です。27,28 HA 鎖は、組織内での滞留時間が長く (約数か月)、同様の生体適合性と粘弾性充填特性を備え、その安定性を拡張し、より大きくより安定した分子を生成するために開発されました。28 架橋には、低分子量分子と結合した HA の割合が高くなり、高分子量 HA の割合が低くなります。この修飾は HA 分子の本来の構造を変化させ、その免疫原性に影響を与える可能性があります。18
架橋は主にポリマーの架橋を含み、主に (-COOH) および/またはヒドロキシル (-OH) 骨格を含む共有結合を形成します。1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル (BDDE) (Juvederm、Restylane、Princess)、ジビニルスルホン (Captique、Hylaform、Prevelle)、またはジエポキシオクタン (Puragen ) などの特定の化合物は、架橋を促進することができます。29 ただし、BDDE のエポキシ基は HA との反応後に中和されるため、未反応の BDDE は微量 (<2 ppm) しか生成物に含まれません。26 架橋ハイドロゲルは、独自の特性 (レオロジー、分解、適用性) を備えた 3D 構造の形成につながる高度に適応可能な材料です。これらの機能は、製品の容易な分布を促進すると同時に、細胞外マトリックスの分子成分の産生を刺激します。30,31<>
製品の親水性を高めるために、デキストランやマンニトールなどの他の化合物を追加するメーカーもあります。これらの添加物のそれぞれが、免疫応答を刺激する抗原になる可能性があります。
現在、HA 製剤は、細菌発酵によって特定の連鎖球菌株から製造されています。(ストレプトコッカス・エクイまたはストレプトコッカス・ズーエピデミカス)。以前に使用された動物由来の製剤と比較して、免疫原性のリスクは減少しますが、タンパク質分子、細菌の核酸、および安定剤の汚染を排除することはできません.それらは抗原になり、HA 製品に対する過敏症などの宿主の免疫応答を刺激する可能性があります。したがって、フィラー製造技術 (Restylane など) は、製品の汚染を減らすことに重点を置いています。32
別の仮説によると、HA に対する免疫応答は、製品が注入されたときに組織に移動する細菌のバイオフィルム成分によって引き起こされる炎症によって引き起こされます。33,34 バイオフィルムは、バクテリア、その栄養素、および代謝物で構成されています。これには主に、健康な皮膚や粘膜にコロニーを形成する主な非病原性細菌が含まれます (たとえば、皮膚細菌叢、アクネ菌、口腔連鎖球菌、表皮ブドウ球菌など)。これらの菌株は、ポリメラーゼ連鎖反応試験によって確認されています。33-35
成長が遅い独特の特徴と、小さなコロニーと呼ばれる変異体のために、培養中の病原体を特定することはしばしば困難です。さらに、バイオフィルムでの代謝が遅くなる可能性があり、抗生物質の影響を回避するのに役立ちます.35,36 さらに、細胞外多糖類 (HA を含む) の細胞外マトリックスを形成する能力は、食作用の予防因子です。これらのバクテリアは何年も休眠状態にあり、その後外的要因によって活性化され、反応を引き起こします.35-37 マクロファージと巨細胞は通常、これらの微生物の近くに見られます。それらは急速に活性化され、炎症反応を誘発する可能性があります。38 バイオフィルムと組成が似ている細菌株による細菌感染などの特定の要因は、擬態メカニズムを通じて休眠微生物を活性化する可能性があります。活性化は、別のダーマルフィラー手順によって引き起こされた損傷が原因である可能性があります.38
炎症とバクテリア バイオ フィルムによって引き起こされる遅発性過敏症を区別することは困難です。手術後いつでも赤い硬化性病変が現れた場合は、期間に関係なく、バイオフィルムをすぐに疑う必要があります。38 非対称または対称である可能性があり、手術中に HA が投与されるすべての場所に影響を与えることがあります。培養結果が陰性であっても、皮膚への浸透性に優れた広域抗生物質を使用する必要があります。抵抗力が増している線維性結節がある場合は、異物肉芽腫である可能性があります。
HA はまた、スーパー抗原のメカニズムを通じて炎症を刺激する可能性があります。この反応は、炎症の初期段階を必要としません。12,39 スーパー抗原は、最初の T 細胞の 40% を引き起こし、おそらく NKT クローン活性化を引き起こします。これらのリンパ球の活性化は、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α40 などの大量の炎症性サイトカインの放出を特徴とするサイトカインストームを引き起こします。
重度の呼吸不全を伴うことが多い重度の肺炎は、肺組織の線維芽細胞によって産生される LMW-HA を増加させる細菌スーパー抗原 (ブドウ球菌エンテロトキシン B) に対する病理学的反応の一例です。HA は、IL-8 および IP-10 ケモカインの産生を刺激します。これらのケモカインは、炎症細胞を肺に動員する際に重要な役割を果たします。40,41 同様の機序が喘息、慢性閉塞性肺疾患、および肺炎の過程で観察されています。COVID-19.41 LMW-HA の産生増加は、CD44 の過剰刺激と、炎症性サイトカインおよびケモカインの放出につながります。40 このメカニズムは、バイオフィルム成分による炎症にも見られます。
1999年にフィラー製造技術がそれほど精密ではなかったとき、HA注入後の反応が遅れるリスクは0.7%であると判断されました.高純度品の導入後、このような有害事象の発生率は 0.02% に低下しました。3,42,43 しかし、高 HA 鎖と低 HA 鎖を組み合わせた HA フィラーの導入により、AE パーセンテージが高くなりました。44
このような反応に関する最初のデータは、NASHA の使用に関するレポートに登場しました。これは紅斑と浮腫の反応であり、周囲に浸潤と浮腫が最大 15 日間持続します。この反応は、1400 人の患者のうちの 1 人で観察されました。3 他の著者は、患者の 0.8% に発生する、より長く持続する炎症性結節を報告しています。45 彼らは、細菌発酵によって引き起こされるタンパク質汚染に関連する病因を強調しました。文献によると、副作用の頻度は 0.15 ~ 0.42% です。3,6,43
時間基準を適用する場合、HA の悪影響を分類する試みが数多く行われています。46
Bitterman-Deutsch等。ヒアルロン酸ベースの手術後の副作用と合併症の原因を分類しました。それらには以下が含まれます
専門家グループは、手術後の出現時間に基づいてヒアルロン酸への反応を定義しようとしました:「早い」(<14日)、「遅い」(>14日から1年)、または「遅れた」(>1年)。47-49 他の著者は、応答を早期 (最大 1 週間)、中間 (期間: 1 週間から 1 か月)、および後期 (1 か月以上) に分けました。50 現在、遅発性および遅発性反応は遅延型炎症反応 (DIR) と呼ばれる 1 つの実体と見なされています。42 これらの反応の分類は、文献に基づいて提案することができます (図 3)。
手術直後の注射部位の一過性浮腫は、1型アレルギー反応を起こしやすい患者、特に皮膚疾患の既往歴のある患者におけるヒスタミン放出メカニズムによる可能性があります.51 マスト細胞が機械的に損傷を受け、炎症誘発性メディエーターを放出して組織浮腫と風塊形成を引き起こすのは、投与後わずか数分です。マスト細胞を含む反応が生じた場合、通常は一連の抗ヒスタミン療法で十分です。51
美容整形による皮膚の損傷が大きければ大きいほど、浮腫も大きくなり、10~50%まで進行することさえあります。52 無作為化二重盲検多施設患者日記によると、Restylane 注射後の浮腫の頻度は研究の 87% であると推定されています 52,53
特に浮腫になりやすいと思われる顔の領域は、唇、眼窩周囲、および頬の領域です。リスクを軽減するために、大量のフィラー、浸潤麻酔、積極的なマッサージ、吸湿性の高い製剤の使用を避けることをお勧めします。添加物(マンニトール、デキストラン)。52
HA の吸湿性が原因で、注射部位に数分から 2 ~ 3 日続く浮腫が生じることがあります。この反応は、通常、周唇および眼窩周囲領域で観察されます。49,54 は、即時型アレルギー反応 (血管性浮腫) という非常にまれなメカニズムによって引き起こされる浮腫と間違われるべきではありません。49
レスチレン(NASHA)を上唇に注射した後、血管性浮腫に対する過敏症の症例が報告されました。しかし、患者は 2% のリドカインも摂取しており、これも I 型過敏症反応を引き起こす可能性があります。コルチコステロイドの全身投与により、浮腫は 4 日以内に治まりました。32
急速に進行する反応は、HA 合成細菌のタンパク質残留物汚染に対する過敏症による可能性があります。注入された HA と組織内に残っているマスト細胞との間の相互作用は、即時応答現象を明らかにするもう 1 つのメカニズムです。マスト細胞の表面にある CD44 受容体は HA の受容体であり、この相互作用がマスト細胞の移動に重要である可能性があります。32,55
治療には、抗ヒスタミン剤、全身性GCS、またはエピネフリンの即時投与が含まれます。46
Turkmani らによって発行された最初のレポートでは、さまざまな企業が作成した HA 手術を受けた 22 歳から 65 歳の女性について説明しています。39 皮膚病変は、顔面のフィラー注入部位の紅斑と痛みを伴う浮腫として現れます。いずれの場合も、インフルエンザに似た症状(発熱、頭痛、喉の痛み、咳、倦怠感)の 3 ~ 5 日後に反応が始まります。さらに、すべての患者は、顔のさまざまな部分に症状が現れる前の 4 年間に HA 投与 (2 ~ 6 回) を受けていました。39
記載されている反応(全身症状を伴う紅斑および浮腫または蕁麻疹様発疹)の臨床症状は、III型反応(偽血清病反応)に似ています。残念ながら、この仮説を裏付ける文献は報告されていません。HA 投与部位から 24 ~ 48 時間後に出現する病理学的徴候である、Sweet 症候群の発疹様病変を有する患者の症例報告があります。56
一部の著者は、反応のメカニズムは IV 型過敏症によるものであると考えています。以前の HA 注射は記憶リンパ球の形成を刺激し、その後の製剤の投与は CD4+ 細胞とマクロファージの応答を迅速に引き起こしました。39
患者は経口プレドニゾロン 20-30 mg またはメチルプレドニゾロン 16-24 mg を毎日 5 日間投与されました。その後、さらに 5 日間減量した。2 週間後、経口ステロイドを投与された 10 人の患者の症状は完全に消失しました。残りの 4 人の患者は軽度の浮腫が続いていました。ヒアルロニダーゼは、症状の発症後 1 か月間使用されます。39
文献によると、ヒアルロン酸注入後に多くの遅発性合併症が発生する可能性があります。ただし、各著者は臨床経験に基づいてそれらを分類しました。このような副作用を説明するための統一された用語または分類は開発されていません。継続的間欠的遅延腫脹 (PIDS) という用語は、2017 年にブラジルの皮膚科医によって定義されました。は、2015 年にこの病理を説明する別の用語を導入しました: 遅発性結節 15,58 および Snozzi ら: 進行性炎症反応症候群 (LI)。58 2020 年には、遅延炎症反応 (DIR) という別の用語が提案されました。48
チョンら。DIR には 4 種類の反応が含まれることを強調しました。2) 異物肉芽腫反応;3) バイオフィルム;4) 非定型感染。DTH 反応は、アレルゲンに対する反応である遅発性の細胞性免疫炎症です。59
さまざまな情報源によると、この反応の頻度はさまざまであると言えます。最近、イスラエルの研究者によって書かれた論文が発表されました。彼らは、アンケートに基づいて DIR の形で有害事象の数を評価しました。アンケートは、HA 注射を行った 334 人の医師によって完了されました。その結果、ほぼ半数の人が DIR と診断されておらず、11.4% がこの反応を 5 回以上観察したと回答しました。48 安全性を評価するための登録試験では、アラガンが製造した製品によって引き起こされる反応が十分に記録されています。Juvederm Voluma® を 24 か月間服用した後、モニターした 103 人の患者の約 1% が同様の反応を報告しました。60 4702 の手技の 68 か月にわたるレトロスペクティブ レビューでは、同様の反応パターンが 0.5% の患者で観察されました。Juvederm Voluma® は 2,342 人の患者に使用されました。15 Juvederm Volbella®製品が涙溝と唇の領域で使用された場合、より高い割合が観察されました.平均 8 週間後、4.25% (n=17) に最大 11 か月続く再発がありました (平均 3.17 エピソード)。42 Vycross 治療を受けている 1,000 人以上の患者の最新の分析では、フィラーによる 2 年間の追跡調査で、遅延結節の発生率が 1% であることが示されました。57 Chung らのレポートへの応答頻度は非常に重要です。前向き研究の計算によると、遅延炎症反応の発生率は年間 1.1% でしたが、後ろ向き研究では、1 年から 5.5 年の期間で 1% 未満でした。正確な定義がないため、報告されたすべての症例が実際に DIR であるとは限りません。59
組織充填剤の投与に続発する遅延炎症反応 (DIR) は、HA の注射後少なくとも 2 ~ 4 週間またはそれ以降に発生します。42 臨床症状は、紅斑と圧痛を伴う局所固形浮腫の再発エピソード、または HA 注射部位の皮下結節の形をとっています。42,48 結節は触れると暖かく、周囲の皮膚は紫または茶色になることがあります。ほとんどの患者は、同時にすべての部位に反応を示します。以前に HA を使用したことがある場合、フィラーの種類や注射回数に関係なく、臨床症状を反映する重要な要素です。15,39 皮膚病変は、以前に大量の HA を注射したことがある人によく見られます。さらに、それに伴う浮腫は起床後に最も顕著になり、1 日を通してわずかに改善します。42,44,57 一部の患者 (~40%) は、全身性インフルエンザ様症状を併発しています。15
これらの反応は、濃度が HA の濃度よりもはるかに低い場合でも、DNA、タンパク質、および細菌のエンドトキシンの混入に関連している可能性があります。15 しかし、LMW-HA は、遺伝的に影響を受けやすい個人にも直接または関連する感染性分子 (バイオフィルム) を介して存在する可能性があります。15,44 しかし、注射部位から一定の距離にある炎症性結節の出現、長期の抗生物質治療に対する疾患の耐性、および感染性病原体の排除 (培養および PCR 検査)) は、バイオフィルムの役割についての疑いを引き起こします。 .さらに、ヒアルロニダーゼ治療の有効性と HA 用量への依存性は、遅発性過敏症のメカニズムを示しています。42,44
感染や損傷による反応は、血清インターフェロンの増加につながり、既存の炎症を悪化させる可能性があります。15,57,61 さらに、LMW-HA はマクロファージや樹状細胞の表面にある CD44 または TLR4 受容体を刺激します。それらを活性化し、共刺激シグナルを T 細胞に送達します。15,19,24 DIR に関連する炎症性結節は、HMW-HA フィラー (抗炎症特性を持つ) の注射後 3 ~ 5 か月以内に発生し、その後分解して炎症促進特性を持つ LMW-HA に変換します。15
反応の開始は、ほとんどの場合、別の感染プロセス (副鼻腔炎、尿路感染症、呼吸器感染症、歯の感染症)、顔面損傷、および歯科手術によって引き起こされます。57 この反応もワクチン接種によって引き起こされ、月経出血のために再発しました。15, 57 各エピソードは、感染性トリガーによって引き起こされる可能性があります。
HLA B * 08 または DRB1 * 03.4 (リスクの 4 倍の増加) のサブタイプを持つ個人の遺伝的素因についても説明している著者もいます。13,62
DIR 関連の病変は、炎症性結節によって特徴付けられます。それらは、バイオフィルムによって引き起こされる結節、膿瘍 (軟化、変動)、および肉芽腫性反応 (硬い炎症性結節) と区別する必要があります。58
チョンら。テスト結果を解釈するのに必要な時間は3〜4週間であるかもしれませんが、計画された手順の前に皮膚テストにHA製品を使用することを提案します.59彼らは、有害事象を経験した人にそのような検査を特に推奨しています.私は前に気づいた。テストが陽性の場合、患者は同じ HA フィラーで再度治療されるべきではありません。ただし、通常、いつでも発生する可能性のある付随感染などのトリガーによって引き起こされるため、すべての反応を排除できるわけではありません.59


投稿時間: Sep-28-2021